Gliomes et glioblastomes - Avancées en immunothérapie et thérapies ciblées

La prise en charge thérapeutique des tumeurs cérébrales évolue rapidement. Les gliomes et glioblastomes, longtemps limités aux traitements standard, comme la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, bénéficient désormais de progrès majeurs en immunothérapie et en thérapies ciblées. Vaccins thérapeutiques, inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et nouveaux médicaments ciblés offrent peu à peu de nouvelles perspectives de traitement, notamment pour certains profils moléculaires spécifiques.

Immunothérapie pour les glioblastomes

L’immunothérapie s’impose progressivement dans l’arsenal thérapeutique contre les glioblastomes, des tumeurs cérébrales particulièrement agressives et infiltrantes. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, utilisés avec succès dans les cancers du poumon ou du rein, sont actuellement à l’étude dans les gliomes de haut grade. Ces anticorps (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) visent à restaurer l’activité du système immunitaire en désactivant les freins qui empêchent les cellules T de s’attaquer aux cellules tumorales. 

Le Nivolumab et l’Ipilimumab font partie des molécules évaluées dans plusieurs essais cliniques, seuls ou en association avec la radiothérapie ou la chimiothérapie (Temozolomide). Des bénéfices ont été observés dans des sous-groupes de patients, notamment chez ceux dont la tumeur présente une signature immunitaire favorable. Toutefois, ces traitements rencontrent encore plusieurs obstacles : les tumeurs cérébrales sont peu reconnues par le système immunitaire, leur profil génétique varie beaucoup d’un patient à l’autre, et la barrière hémato-encéphalique qui protège le cerveau freine l’action de certains médicaments. 

Des stratégies combinées (vaccins, radiothérapie ciblée et thérapies antivégétatives) sont testées pour optimiser l’impact des immunothérapies dans les tumeurs cérébrales.

Vaccins thérapeutiques contre les gliomes

Les vaccins thérapeutiques représentent une piste de traitement innovante pour les patients atteints de gliomes, en particulier dans les formes récidivantes ou en impasse thérapeutique. Le principe repose sur la stimulation des défenses immunitaires pour qu’elles reconnaissent les cellules tumorales comme anormales et les détruisent. Plusieurs approches sont en cours de développement. Les vaccins à base de peptides tumoraux (comme le rindopepimut, ciblant EGFRvIII) ou de cellules dendritiques sont testés dans des essais de phase avancée. 

Ces stratégies visent à déclencher une réponse T spécifique contre des antigènes présents uniquement sur les cellules cancéreuses. Les résultats sont encourageants, avec une augmentation de la réponse immunitaire cellulaire dans plusieurs études pilotes. Par ailleurs, certains protocoles incluent une personnalisation du vaccin, conçue sur mesure à partir des mutations spécifiques identifiées par séquençage de la tumeur. Ce traitement individualisé pourrait améliorer les taux de contrôle tumoral, en particulier chez les patients jeunes ou porteurs de mutations IDH1 ou IDH2.

Vaccins ARN pour les tumeurs cérébrales

Les vaccins à ARN messager appartiennent à la grande famille des vaccins thérapeutiques. Ils reposent sur une technologie moléculaire récente, qui permet d’apprendre temporairement aux cellules de l’organisme à produire elles-mêmes des antigènes tumoraux. Ce mécanisme vise à déclencher une réponse immunitaire ciblée, sans avoir besoin d’introduire directement les antigènes dans le corps, comme c’est le cas avec d’autres types de vaccins thérapeutiques. Inspirés des vaccins développés pour la COVID-19, ces vaccins ARN sont désormais explorés dans le traitement des gliomes de haut grade. 

Les séquences d’ARN messager injectées permettent à l’organisme de produire des antigènes tumoraux spécifiques de manière transitoire afin d’inciter les lymphocytes à attaquer les cellules tumorales. Le vaccin CureVac CVGBM, en essai clinique, utilise cette technologie chez des patients atteints de glioblastome récidivant. Il code plusieurs antigènes associés aux tumeurs gliales et cherche à induire une réponse cytotoxique forte, capable de limiter les récidives post-chirurgicales. Ce type de vaccin est généralement bien toléré, administré par voie intramusculaire, et présente une souplesse de conception qui facilite l’adaptation à chaque tumeur. 

Des études cliniques sont également en cours pour combiner les vaccins ARN à d’autres stratégies, comme les inhibiteurs PD-1, afin d’amplifier la réponse immunitaire.

Vorasidenib : une thérapie ciblée pour les gliomes IDH1 mutés

L’arrivée du vorasidenib marque un tournant dans la prise en charge des gliomes diffus de grade 2 ou 3 chez les patients porteurs de la mutation IDH1. Autorisé par la FDA en 2024, ce traitement oral inhibe l’enzyme IDH1 mutée, impliquée dans la production de 2-hydroxyglutarate, un oncométabolite responsable de la prolifération tumorale. 

Le vorasidenib est indiqué en traitement de première ligne chez les adultes atteints de gliomes IDH1 mutés, sans progression rapide ni antécédent de chimiothérapie ou radiothérapie. Les données issues de l’étude INDIGO ont montré un allongement significatif du temps avant progression tumorale, tout en retardant le recours aux traitements standards. Cette thérapie ciblée, bien tolérée et facile à administrer, permet de maintenir une qualité de vie satisfaisante chez des patients souvent jeunes et actifs. 

Elle constitue une avancée particulièrement prometteuse dans le cadre d’une médecine de précision appliquée aux tumeurs cérébrales de bas grade.

Gliomes et glioblastomes : de nouveaux traitements en cours de développement

En dehors des vaccins et thérapies ciblées déjà évoqués, plusieurs pistes sont en cours d’évaluation :

• Les CAR-T cells, où les lymphocytes T du patient sont modifiés génétiquement pour reconnaître et détruire les cellules tumorales
• Les virus oncolytiques, capables de s’introduire dans les cellules tumorales et de les détruire de l’intérieur tout en stimulant le système immunitaire
• Les inhibiteurs de voies de signalisation intracellulaires particulièrement activées dans certaines formes de gliome
• La modulation du micro-environnement tumoral, pour rendre la tumeur plus accessible au système immunitaire
• Des associations radio-immuno, combinant des doses focalisées de radiothérapie à l’administration de traitements immunomodulateurs, dans le but de déclencher un « effet abscopal » (une réponse immunitaire à distance sur des tumeurs non irradiées)

Ces options sont principalement évaluées dans des essais cliniques de phase I/II. Leur efficacité à long terme reste à confirmer, mais elles ouvrent la voie à une nouvelle génération de traitements pour les patients en échec thérapeutique ou porteurs de formes résistantes.