Syndrome de Noonan

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Le syndrome de Noonan est une maladie génétique rare causée par des mutations dans plusieurs gènes liés au développement cellulaire. Il se caractérise par des traits faciaux spécifiques, comme un visage triangulaire et des yeux écartés, des retards de croissance, et des anomalies cardiaques présentes dans près de 80 % des cas. D'autres symptômes peuvent inclure des troubles de l'apprentissage, des problèmes de coagulation et une faible tonicité musculaire. Bien qu'il n'existe pas de traitement curatif, des approches ciblées comme des interventions chirurgicales pour les malformations cardiaques, une prise en charge endocrinologique et un soutien éducatif améliorent la qualité de vie du patient. 

Le syndrome de Noonan est une maladie génétique rare qui affecte le développement physique, cognitif et médical d’une personne. Il résulte de mutations dans des gènes impliqués dans le bon fonctionnement de la voie RAS/MAPK, un système clé dans la régulation de la croissance et du développement cellulaire. Parmi les gènes concernés, PTPN11 est le plus fréquemment impliqué, suivi de SOS1, RAF1 et KRAS.

Ce syndrome se caractérise par une dysmorphie faciale (visage triangulaire, yeux écartés, ptosis), une petite taille, des anomalies cardiaques congénitales (comme la sténose valvulaire pulmonaire ou une cardiomyopathie hypertrophique), et des retards du développement, souvent modérés. 

Les mutations génétiques responsables du syndrome de Noonan ont lieu 50% du temps au niveau du gène PTPN11 localisé sur le chromosome 12. Ce gène assure la fabrication d'une protéine, la tyrosine phosphatase SHP-2, chargée de réguler les informations échangées entre les cellules. Elle joue un rôle clé dans la régulation de la voie RAS/MAPK, qui agit comme un "réseau de communication" à l’intérieur des cellules et transmet des signaux provenant de l'extérieur (comme des hormones ou des facteurs de croissance) pour influencer des processus comme la division cellulaire, la maturation des organes ou la réparation des tissus.

Ces mutations surviennent lorsqu’un gène subit un changement dans son code ADN. Ce changement peut se traduire par le remplacement, l'ajout ou la suppression d’une ou plusieurs "lettres" du code génétique. Dans le cas du syndrome de Noonan, ces erreurs génétiques ne désactivent pas les gènes concernés, mais perturbent leur fonctionnement. Par exemple, au lieu de réguler l'activation de la voie RAS/MAPK de manière classique, les protéines produites par ces gènes mutés la suractivent de manière incontrôlée. On parle de gain de fonction. Cette suractivation est responsable de la plupart des symptômes de la maladie, notamment les anomalies cardiaques, les traits faciaux caractéristiques et les retards de croissance.

Ces mutations peuvent apparaître de deux façons principales :

• Mutations héritées : si un parent est porteur d’une mutation dans un des gènes impliqués, il a 50 % de chances de la transmettre à son enfant. Cela explique pourquoi certaines familles comptent plusieurs membres atteints du syndrome.
• Mutations de novo : dans environ la moitié des cas, la mutation apparaît spontanément chez l’enfant, sans qu’elle soit présente chez l’un des parents. Ces mutations de novo se produisent souvent au moment de la formation des gamètes (ovules ou spermatozoïdes) ou pendant les premières divisions cellulaires après la fécondation.

Le syndrome de Noonan affecte environ 1 personne sur 2000 en moyenne dans le monde. Il touche de manière égale les hommes et les femmes, sans distinction liée au sexe, et se manifeste dès la naissance ou pendant la petite enfance dans la majorité des cas. La maladie est signalée dans toutes les régions du monde, sans prévalence particulière selon les groupes ethniques ou géographiques.

Le syndrome de Noonan se manifeste par une grande variété de symptômes qui touchent plusieurs systèmes du corps. Ces manifestations peuvent varier en intensité d’une personne à l’autre. 

• Anomalies faciales caractéristiques : les patients atteints du syndrome de Noonan présentent des traits faciaux distinctifs. Ces caractéristiques faciales sont plus ou moins prononcées et évoluent avec le temps. Elles incluent un visage de forme triangulaire, un cou court, des pommettes peu développées, des yeux écartés (hypertélorisme), des paupières tombantes (ptosis), et des oreilles épaisses. Chez les nouveau-nés, le visage peut paraître bouffi, tandis que chez les adultes, les traits deviennent plus marqués.
• Anomalies cardiaques : environ 50 à 80 % des personnes atteintes présentent des malformations cardiaques congénitales. La plus fréquente est la sténose pulmonaire, une obstruction partielle de la valve pulmonaire. La cardiomyopathie hypertrophique, un épaississement du muscle cardiaque, est également fréquente.
• Retards de croissance : les enfants touchés par la maladie ont souvent des mensurations normales à la naissance. Les bébés concernés ont cependant des difficultés à s'alimenter durant les premiers mois de vie. Cette situation a tendance à se réguler après 2 ans. La croissance a tendance à se normaliser durant l'enfance, bien que la taille des enfants reste légèrement en dessous de la moyenne dans la plupart des cas. Un ralentissement de la croissance est observé à la puberté et les individus d'âge adultes sont souvent de petites tailles (taille comprise entre 1,40m et 1,60m). Certains patients sont cependant de taille normale à l'âge adulte.
• Problèmes musculosquelettiques : certaines malformations squelettiques sont fréquemment observées. Elles incluent un thorax en entonnoir ou en carène, des déformations de la colonne vertébrale (scoliose ou lordose) ou une hyperlaxité des articulations (notamment des mains). Ces anomalies peuvent limiter la mobilité de l'individu ou même causer des douleurs.
• Troubles du développement : environ 30 à 50 % des personnes atteintes développent des difficultés d’apprentissage ou des retards cognitifs légers à modérés. Certaines peuvent souffrir des troubles de l’attention ou des retards de langage. Une hypotonie (diminution du tonus musculaire) peut être à l'origine d'une retard de développement moteur chez le jeune enfant. 
• Problèmes de coagulation : les troubles hémorragiques sont fréquents et favorisent une tendance aux saignements ou aux ecchymoses.
• Anomalies oculaires : une vision réduite due à des problèmes comme le strabisme, la myopie ou l’astigmatisme est courante. Le ptosis peut également altérer le champ de vision.
• Problèmes endocriniens : certains patients présentent un déficit en hormone de croissance, des anomalies thyroïdiennes, ou une puberté retardée.
• Anomalies génitales : chez certains garçons, les testicules ne descendent pas correctement dans les bourses et restent bloquées en position abdominale : on parle de cryptorchidie. Cette anomalie peut être à l'origine d'une infertilité. Des retards de puberté sont observés chez les deux sexes. 
• Problèmes cutanés : la peau peut être fine et translucide, avec une tendance à former des plis excessifs. Certaines personnes présentent des anomalies de pigmentation de la peau qui prennent la forme de tâches cutanées "café au lait", de grains de beauté de petites tailles très pigmentés (lentigines).  Les cheveux des patients sont très souvent bouclés. 

L’évolution de la maladie de Noonan varie considérablement d’une personne à l’autre, en fonction de la gravité des symptômes et des complications associées.

La maladie est souvent diagnostiquée tardivement au vu de la discrétion des symptômes à la naissance. Parfois cependant, les anomalies cardiaques et les retards de croissance sont décelés dès la naissance. Ces anomalies nécessitent une intervention précoce, comme une chirurgie cardiaque ou un traitement hormonal pour stimuler la croissance.

Les manifestations physiques du syndrome ont tendance à s'estomper à l'âge adulte. La forme triangulaire du visage persiste généralement dans le temps. Au fil des années, d’autres manifestations peuvent apparaître ou s’accentuer, notamment les troubles de l’apprentissage, qui deviennent plus évidents à l’âge scolaire. Un retard dans la puberté est fréquemment observé à l'adolescence. Sur le plan médical, des problèmes de coagulation ou des troubles endocriniens, tels qu’un déficit thyroïdien, peuvent se manifester plus tardivement.

La plupart des malformations cardiaques sont bégnines et ne mettent pas le pronostic vital en jeu. Elles peuvent se résoudre spontanément ou être corrigées par le biais de la chirurgie. la cardiopathie hypertrophique peut cependant évoluer défavorablement et provoquer de sérieux troubles cardiaques. (trouble du rythme cardiaque par exemple).

Contacter un pédiatre

Le diagnostic du syndrome de Noonan repose sur une évaluation clinique approfondie du patient par un médecin, associée à des tests génétiques.

Les manifestations caractéristiques du syndrome de Noonan permettent théoriquement au professionnel de santé d'établir un diagnostic. Cependant, une confirmation par test génétique est nécessaire une fois sur deux au vu de la diversité des manifestations de la maladie.

Une prise de sang permet en effet d’identifier une mutation dans l’un des gènes associés au syndrome, comme PTPN11, SOS1, RAF1 ou KRAS.  Bien que cette analyse ne détecte pas toujours une mutation identifiable (dans environ 10 à 20 % des cas), elle est très utile pour confirmer la cause génétique lorsque les signes cliniques sont compatibles. Un diagnostic prénatal peut également être envisagé si la mutation génétique est connue dans la famille. 

Le syndrome LEOPARD, ou syndrome de Noonan avec lentigines multiples, est une variante rare du syndrome de Noonan ayant une origine génétique commune liée à des mutations affectant la voie RAS/MAPK.

Acronyme de ses principales caractéristiques (Lentigines, anomalies ECG, Hypertélorisme Oculaire, Sténose Pulmonaire, Anomalies des organes génitaux, Retard de croissance et Surdité neurosensorielle), il se distingue par la présence de lentigines, des taches cutanées pigmentées ressemblant à des taches de rousseur, qui apparaissent généralement pendant l’enfance. Ces signes cutanés permettent souvent de différencier le syndrome LEOPARD des autres formes de syndrome de Noonan. Les mutations les plus fréquemment impliquées concernent les gènes PTPN11 et RAF1, qui provoquent une suractivation de la voie RAS/MAPK. Les autres symptômes, comme les anomalies cardiaques (souvent une cardiomyopathie hypertrophique) et les retards de croissance, sont similaires à ceux du syndrome de Noonan classique. 

Il n'existe pas de traitement curatif pour le syndrome de Noonan, car il s'agit d'une maladie génétique. Cependant, une prise en charge ciblée de chacun des symptômes de la maladie permet d'améliorer la qualité de vie du patient.

✔️ En cas de suspicion de syndrome de Noonan, des examens cardiologiques (électrocardiogramme et échocardiographie) sont réalisés dès la naissance pour dépister toute anomalie. Si une malformation est observée, le recours à la chirurgie est envisagé en concertation avec un cardiopédiatre car il permet de corriger l'anomalie la plupart du temps. Le cœur du patient doit être surveillé régulièrement même en l'absence d'anomalie car un épaississement du muscle cardiaque peut se développer au cours du temps et provoquer des troubles du rythme cardiaque (arythmie).

✔️ Les patients ayant des troubles hémorragiques, comme des saignements prolongés ou une tendance aux ecchymoses, peuvent bénéficier de traitements médicamenteux (agents procoagulants). Un test de coagulation est souvent réalisé avant toute procédure médicale invasive.

✔️ Les malformations musculo-squelettiques nécessitent une consultation avec un orthopédiste. Certaines déformations sont cependant difficiles à corriger (déformations du thorax par exemple).

✔️ Les retards de croissance peuvent être pris en charge par un traitement à base d'hormone de croissance, après évaluation médicale par un endocrinologue.

✔️ Les problèmes hormonaux, comme un retard pubertaire ou des anomalies thyroïdiennes, sont surveillés et traités par un endocrinologue. Une thérapie hormonale peut être proposée si la puberté ne se déclenche pas naturellement.

Un suivi médical à long terme est indispensable pour surveiller l’évolution des complications, en particulier les anomalies cardiaques et endocriniennes, qui peuvent s’aggraver avec le temps. Chaque patient bénéficie d’un plan de prise en charge personnalisé, ajusté selon ses besoins.

La plupart des enfants et des adultes atteints du syndrome de Noonan parviennent à mener une vie relativement normale.

Bien que certains symptômes, comme les retards de croissance, les difficultés d’apprentissage ou les malformations cardiaques, nécessitent des soins spécifiques, ils ne limitent généralement pas la capacité des patients à s’intégrer dans la société. Les enfants bénéficient souvent d’un soutien scolaire ou éducatif pour surmonter leurs éventuelles difficultés cognitives, ce qui leur permet de développer leurs compétences et leur autonomie. À l’âge adulte, beaucoup réussissent à entrer dans le monde du travail et à mener une vie professionnelle épanouissante. Sur le plan relationnel, la majorité des patients s’intègrent pleinement dans leur environnement.

⚠️ La présence d'anomalies cardiaques peut limiter les patient dans leur pratique sportive : une bilan médical est généralement requis avant toute activité physique. 

Cet article médical a été relu et validé par un médecin spécialiste en pédiatrie au sein d’un établissement ELSAN, groupe leader de l’hospitalisation privée en France. Il a un but uniquement informatif et ne se substitue en aucun cas à l’avis de votre médecin, seul habilité à poser un diagnostic.

Pour obtenir un diagnostic médical précis et correspondant à votre cas personnel ou en savoir davantage sur votre pathologie, nous vous rappelons qu’il est indispensable de consulter un médecin.

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