Connaitre les causes de la maladie de Charcot

Une maladie aux causes encore difficiles à déterminer

La sclérose latérale amyotrophique, plus connue sous le nom de maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative grave qui touche les motoneurones, ces cellules nerveuses qui commandent l'ensemble de nos muscles volontaires, et condui une paralysie progressve du muscule, des difficultés d'élocution, de déglutition et de respiration, dont l'issue est fatale. Pourquoi certaines personnes en sont-elles atteintes ? Quels mécanismes déclenchent cette dégénérescence des motoneurones ? 

La réponse honnête, celle que la science impose aujourd'hui, est que l'origine de la maladie de Charcot reste largement inconnue. Ce qui ne signifie pas que les chercheurs avancent à l'aveugle : plusieurs pistes solides ont été identifiées, des facteurs de risque documentés, des mutations génétiques précisément cartographiées. Ce que nous savons permet déjà de mieux comprendre la maladie, d'orienter le diagnostic et d'ouvrir des voies thérapeutiques prometteuses.

• La maladie de Charcot (SLA) est une pathologie neurodégénérative grave liée à la mort progressive des motoneurones.
• Dans 90 % des cas, la maladie est dite sporadique : aucune cause héréditaire n'est identifiée.
• Dans 10 % des cas, elle est d'origine familiale, liée à des mutations génétiques transmissibles.
• Plus de 30 gènes ont été associés aux formes familiales, dont quatre jouent un rôle majeur : SOD1, TARDBP, FUS et C9ORF72.
• Des facteurs environnementaux sont suspectés dans les formes sporadiques, mais aucun n'a été formellement établi comme cause directe.
• L'origine de la maladie est probablement multifactorielle, résultant d'une interaction entre prédispositions génétiques et environnement.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), appelée maladie de Charcot en hommage au neurologue français Jean-Martin Charcot qui l'a décrite à la fin du XIXe siècle à la Pitié-Salpêtrière, est une maladie neurodégénérative rare et grave. Elle appartient à la grande famille des maladies du motoneurone.

Son mécanisme central repose sur la dégénérescence progressive et sélective de deux populations de motoneurones, les cellules nerveuses responsables du contrôle des muscles volontaires :

• les motoneurones supérieurs, situés dans le cortex moteur du cerveau
• les motoneurones inférieurs, situés dans la moelle épinière et le tronc cérébral

Lorsque ces cellules nerveuses meurent progressivement, les muscles qu'elles commandaient ne reçoivent plus aucun signal : ils s'atrophient, s'affaiblissent, puis cessent de fonctionner.

Ce processus de dégénérescence motoneuronale touche successivement les muscles des membres, de la parole, de la déglutition et de la respiration, entraînant une perte progressive de la motricité dont l'évolution est irréversible. L'espérance de vie après l'apparition des premiers symptômes est en moyenne de 3 à 5 ans.

La maladie de Charcot est une pathologie rare. Selon l' ARSLA ( l'Association pour la Recherche sur la Sclérose Latérale Amyotrophique), environ 8 000 personnes vivent actuellement avec une SLA en France, et l'on compte entre 1 000 et 1 500 nouveaux diagnostics chaque année, soit 1 à 2 nouveaux cas pour 100 000 habitants par an. 

Contrairement à une idée reçue, la maladie ne touche pas uniquement les personnes âgées : bien que l'âge moyen d'apparition des symptômes se situe autour de 60 ans, un diagnostic peut survenir à 20, 30 ou 40 ans. Les formes familiales, plus rares, peuvent se manifester chez le jeune adulte, voire au cours de l'adolescence ou de l'enfance dans des cas exceptionnels.

Les hommes sont légèrement plus touchés que les femmes, bien que cet écart tende à s'estomper avec l'avancée en âge. La maladie peut survenir chez tout le monde, indépendamment du mode de vie ou du niveau d'activité physique, même si certains facteurs de risque spécifiques font l'objet d'études approfondies.

L'origine de la sclérose latérale amyotrophique est complexe à établir. La survenue de la maladie est vraisemblablement multifactorielle, soumise à l'influence combinée de la génétique et de l'environnement. Cette distinction entre deux grandes catégories de causes, héréditaires et sporadiques, est le point de départ éssentiel pour comprendre la maladie de Charcot.

La forme sporadique : 90 % des cas sans cause identifiée

Dans 9 cas sur 10, la SLA touche des personnes sans aucun antécédent familial connu. On parle alors de forme sporadique. C'est la forme la plus fréquente de la maladie, et paradoxalement la moins bien comprise.

Ces cas de SLA sporadique peuvent résulter d'une mutation génétique nouvelle, absente chez les parents du patient, ou d'une combinaison de susceptibilités génétiques qui, seules, ne suffiraient pas à provoquer la maladie, mais qui, en interaction avec des facteurs environnementaux, favoriseraient son développement. Une origine purement environnementale n'est pas exclue par la communauté scientifique, mais elle n'a pas encore été formellement démontrée.

La forme familiale : 10 % des cas d'origine génétique

Dans 10 % des cas, la maladie de Charcot est héréditaire, liée à une mutation génétique transmissible au sein d'une même famille. Ces formes familiales constituent un groupe hétérogène, allant des formes liées à un seul gène jusqu'aux formes impliquant plusieurs gènes de susceptibilité.

La composante génétique de la maladie de Charcot est aujourd'hui l'une des mieux documentées. Les chercheurs ont identifié une trentaine de gènes dont les mutations peuvent favoriser l'apparition de la SLA dans ses formes familiales. Parmi eux, quatre gènes majeurs concentrent l'attention de la recherche, car ils sont impliqués dans plus de 50 % des formes génétiques de la maladie.

Les quatre gènes majeurs de la SLA

*molécules qui servent d'intermédiaires entre l'information génétique contenue dans l'ADN et la fabrication des protéines nécessaires au fonctionnement cellulaire

Le gène SOD1, premier gène identifié et mis en cause avec la SLA, code pour une enzyme antioxydante, la superoxyde dismutase. Lorsqu'il est muté (plus de 150 mutations différentes ont été répertoriées à ce jour), l'enzyme perd sa fonction protectrice et acquiert une toxicité qui détruit progressivement les motoneurones.

La découverte du gène C9ORF72 en 2011 a constitué un tournant majeur dans la compréhension de la maladie. Ce gène présente une répétition anormale d'une séquence d'ADN qui génère des substances toxiques capables de bloquer les signaux transmis du cerveau aux muscles. Il est également associé à certaines formes de démence fronto-temporale (DFT), établissant un lien génétique entre deux maladies neurodégénératives distinctes.

Au-delà des mutations génétiques, la recherche s'intéresse aux mécanismes cellulaires qui, une fois activés, conduisent à la destruction des motoneurones. Plusieurs dérèglements ont été identifiés, qui peuvent se combiner et s'amplifier mutuellement.

L'agrégation anormale des protéines TDP-43 et FUS

L'une des découvertes les plus significatives concerne l'accumulation anormale de certaines protéines dans les neurones des patients atteints de SLA. La protéine TDP-43, codée par le gène TARDBP, et la protéine FUS jouent normalement un rôle essentiel dans le métabolisme des ARN messagers, ces molécules qui permettent la fabrication des protéines nécessaires au fonctionnement cellulaire. Lorsqu'elles sont mutées ou mal régulées, ces protéines s'agrègent de façon anormale dans les cellules nerveuses, perturbant profondément leur fonctionnement.

Le stress oxydatif

Le stress oxydatif, c'est-à-dire un excès de radicaux libres par rapport aux défenses antioxydantes naturelles de l'organisme, est un mécanisme reconnu dans la maladie de Charcot. Les motoneurones, particulièrement sensibles à ce type d'agression, peuvent être endommagés de manière irréversible. Le rôle de la protéine SOD1, dont la mutation est à l'origine de certaines formes familiales, illustre directement l'importance des défenses antioxydantes dans la survie des motoneurones.

L'hyperexcitabilité corticale et le déficit en noradrénaline

Des travaux récents publiés par une équipe de l'Inserm et de l'Université de Strasbourg ont mis en lumière un autre mécanisme : l'hyperexcitabilité corticale. Les cerveaux des patients atteints de SLA présentent un déséquilibre entre les neurones excitateurs et les neurones inhibiteurs, en faveur d'une activité excitatrice excessive. Cette hyperexcitabilité serait liée, au moins en partie, à un déficit en noradrénaline dans le cortex moteur, ouvrant de nouvelles pistes thérapeutiques.

Le rôle des cellules gliales et de l'inflammation

La dégénérescence motoneuronale ne se produit pas isolément. Les cellules gliales, dont les astrocytes, ont normalement pour rôle de soutenir et de nourrir les motoneurones. Dans la SLA, elles semblent paradoxalement se retourner contre eux : leur activation anormale et prolongée génère un état inflammatoire chronique qui contribue activement à la destruction des motoneurones et à la progression de la maladie. Ce phénomène, mis en évidence dans des essais cliniques sur des modèles animaux, fait aujourd'hui l'objet de recherches intensives pour en faire une cible thérapeutique.

L'une des questions fondamentales que se posent les chercheurs concerne le point d'origine de la maladie : où commence la dégénérescence, et dans quel sens se propage-t-elle ? Deux hypothèses coexistent aujourd'hui.

• L'hypothèse dite antérograde, ou corticofuge, propose que la maladie prend naissance dans le cortex cérébral, notamment dans le cortex moteur, avant de se propager vers la moelle épinière.
• L'hypothèse rétrograde, à l'inverse, propose que le processus débute au niveau de la jonction entre le motoneurone et le muscle, puis remonte vers la moelle épinière et le cerveau.

Une étude publiée en février 2025 par des chercheurs de l'Inserm et de l'Université de Strasbourg a apporté un éclairage nouveau sur cette question, en montrant que des troubles du sommeil peuvent apparaître plusieurs années avant les premiers symptômes liés aux mouvements, ce qui signifie que la maladie commence à affecter le cerveau bien plus tôt qu’on ne le pensait. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouveaux marqueurs précoces de la maladie et à de nouvelles cibles thérapeutiques.

Pour les 90 % de cas sporadiques, l'environnement est naturellement au cœur des hypothèses. Plusieurs facteurs de risque environnementaux ont été étudiés, mais à ce jour, aucun d'entre eux n'a pu être formellement impliqué comme cause directe de la SLA. Leur rôle, s'il existe, serait celui d'un déclencheur ou d'un accélérateur chez des personnes génétiquement prédisposées.

L'exposition aux substances toxiques

Des études épidémiologiques ont mis en évidence des associations statistiques entre l'exposition prolongée à certaines substances et un risque accru de développer la maladie de Charcot. Sont notamment suspectés les pesticides, en particulier les organophosphorés, les métaux lourds comme le plomb et le mercure, ainsi que certaines toxines d'origine naturelle.

Parmi ces dernières, la cyanotoxine BMAA, présente dans certaines algues, fait l'objet d'une attention particulière depuis les années 1950, lorsqu'un nombre anormalement élevé de cas de SLA fut observé sur l'île de Guam, attribué à la consommation d'une chauve-souris se nourrissant de graines contaminées par cette toxine.

En France, une étude parue en 2021 dans le Journal of the Neurological Sciences a documenté 14 cas de SLA en Savoie, potentiellement liés à la consommation d'un champignon toxique, la fausse morille (Gyromitra gigas), interdite à la vente en France depuis 1991.

Le tabagisme

Le tabagisme est le seul facteur environnemental pour lequel la communauté médicale reconnaît aujourd'hui un niveau de preuve suffisant pour évoquer un risque probable, sans pour autant le qualifier de cause direct.

Le sport de haut niveau

Plusieurs études ont observé une surreprésentation de certains sportifs de haut niveau parmi les patients atteints de SLA, notamment des footballeurs et des rugbymen. La Fondation pour la Recherche Médicale note que le risque de développer la maladie de Charcot apparaît plus élevé chez ces sportifs, bien que le lien causal n'ait pas été démontré. Plusieurs hypothèses sont avancées pour expliquer cette observation : les traumatismes physiques répétés, le stress oxydatif lié à un effort intense et prolongé, ou une possible prédisposition biologique des motoneurones de ces sportifs. Des cas de SLA ont également été rapportés en proportion plus élevée chez certains vétérans militaires américains, suggérant une exposition à des substances toxiques encore non identifiées.

L'âge est le facteur de risque non génétique le plus clairement documenté dans la maladie de Charcot. Bien que la maladie puisse survenir à tout âge de la vie adulte, elle est nettement plus fréquente entre 50 et 75 ans, notamment dans les formes sporadiques.

L'avancée en âge est associée à une accumulation progressive de dommages cellulaires, à une diminution des mécanismes de réparation de l'ADN et à une moindre efficacité des systèmes de défense contre le stress oxydatif. Ces phénomènes biologiques liés au vieillissement créent progressivement un terrain plus favorable à la dégénérescence motoneuronale, sans en être pour autant une cause directe.

Les symptômes de la maladie de Charcot se manifeste sous deux formes cliniques principales dont les origines anatomiques diffèrent, ce qui explique la diversité des premiers symptômes observés d'un patient à l'autre : 

• La forme spinale, la plus fréquente, résulte d'une dégénérescence qui débute au niveau des motoneurones périphériques de la moelle épinière. Les premiers muscles touchés sont ceux des membres, entraînant une faiblesse musculaire progressive et des fasciculations, ces contractions musculaires involontaires visibles sous la peau.
• La forme bulbaire, qui représente environ 30 % des cas, est due à une atteinte primaire des motoneurones du tronc cérébral. Les premiers symptômes touchent alors les muscles de la tête et du cou, notamment de la bouche et de la gorge, entraînant des difficultés d'élocution et de déglutition.

Les premiers symptômes apparaissent souvent de façon progressive et asymétrique, en touchant d’abord un seul côté ou une seule zone du corps au niveau d'un bras ou d'une jambe par exemple. Quelle que soit la forme de la maladie, celle-ci évolue ensuite en atteignant progressivement l’ensemble des muscles, y compris les muscles respiratoires, dont l’atteinte est la principale cause de décès

Parmi les caractéristiques de la maladie, un point peut surprendre, la préservation, souvent longtemps maintenue, de certaines fonctions : les sens (vue, ouïe, odorat, goût, toucher), les capacités intellectuelles et le contrôle de la la continence restent généralement intacts. Dans la grande majorité des cas, le cerveau conserve toute sa capacité de raisonnement. Toutefois, environ un tiers des patients développe des troubles cognitifs, parfois associés à une démence fronto-temporale.

Examen clinique

Le diagnostic de la maladie de Charcot est un processus complexe et souvent long, en raison de l'absence de biomarqueur spécifique et de la diversité des présentations initiales. Il repose sur une démarche d'élimination, qui consiste à écarter toutes les autres pathologies pouvant entraîner des troubles moteurs similaires.

Le diagnostic prend généralement un à deux ans après l'apparition des premiers symptômes et les examens utilisés comprennent : 

• un examen neurologique clinique approfondi
• un électroneuromyogramme (ENMG), examen de référence pour évaluer l'atteinte des motoneurones
• une IRM cérébrale et médullaire
• des tests génétiques dans les formes à suspicion familiale
• une analyse biologique à la recherche d'éventuels biomarqueurs

Des travaux publiés en mars 2024 dans la revue Science Translational Medicine suggèrent que l' électroencéphalographie (EEG) pourrait à terme devenir un outil diagnostique et pronostique complémentaire, grâce à l'identification d'un profil d'ondes cérébrales atypique associé à la SLA.

Remède

À ce jour, il n'existe aucun traitement curatif de la maladie de Charcot. L'objectif de la prise en charge est de ralentir la progression de la maladie, de soulager les symptômes et de préserver la qualité de vie des patients aussi longtemps que possible.

Le riluzole est la molécule de référence prescrite dans la SLA. Il agit sur les mécanismes de transmission entre les motoneurones, en réduisant notamment l'excitotoxicité glutamatergique, et ralentit modestement la progression de la maladie. D'autres molécules appartenant à des classes thérapeutiques différentes sont utilisées en traitement symptomatique, notamment des médicaments antispastiques pour soulager la spasticité musculaire, ou des antalgiques contre la douleur.

Une avancée notable concerne le tofersen, un oligonucléotide antisens ciblant spécifiquement les patients porteurs d'une mutation du gène SOD1. Autorisé par l'Agence européenne des médicaments (EMA) en février 2024, il représente la première thérapie à visée curative ciblant une cause génétique précise de la SLA. Son accès reste cependant limité en France dans l'attente d'une décision par la Haute Autorité de Santé étant toujours en cours.

La prise en charge est nécessairement multidisciplinaire, faisant intervenir des neurologues, des pneumologues, des gastro-entérologues, des kinésithérapeutes, des orthophonistes, des ergothérapeutes et des équipes de soins palliatifs. 

L'espérance de vie après l'apparition des premiers symptômes de la maladie de Charcot est en moyenne de 3 à 5 ans. Cette donnée recouvre cependant une réalité très hétérogène : certains patients décèdent en moins d'un an après le diagnostic, tandis que d'autres vivent une décennie ou davantage avec la maladie.

Plusieurs facteurs influencent individuellement l'évolution de la maladie, notamment l'âge au moment du diagnostic, la forme clinique initiale (bulbaire ou spinale), la rapidité avec laquelle les muscles respiratoires sont atteints et la mise en place précoce d'une prise en charge multidisciplinaire adaptée. La forme bulbaire est généralement associée à une progression plus rapide que la forme spinale.

La recherche sur la maladie de Charcot connaît une dynamique sans précédent, portée par des équipes françaises et internationales dont les découvertes se succèdent à un rythme soutenu.

Les travaux en cours portent notamment sur la thérapie génique, l'identification de biomarqueurs précoces, la thérapie cellulaire à base de cellules souches et l'exploration des mécanismes épigénétiques susceptibles d'expliquer pourquoi certaines susceptibilités génétiques se traduisent par la maladie chez certains individus et pas chez d'autres. Le développement de modèles cellulaires et animaux de plus en plus fidèles, associé aux outils de séquençage génétique de nouvelle génération, ouvre des perspectives encourageantes.

L'objectif à moyen terme est double : mieux comprendre les mécanismes qui déclenchent et entretiennent la dégénérescence motoneuronale pour développer des traitements accessibles au plus grand nombre de patients, et identifier des marqueurs biologiques permettant un diagnostic plus précoce, avant même l'apparition des premiers symptômes moteurs.

Cet article médical a été relu et validé par un médecin spécialiste neurologie au sein d’un établissement ELSAN, groupe leader de l’hospitalisation privée en France. Il a un but uniquement informatif et ne se substitue en aucun cas à l’avis de votre médecin, seul habilité à poser un diagnostic.

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Elsan : Groupe d'hospitalisation privé

• Maladie de Charcot

inserm.fr : Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)

• Dossier SLA / maladie de Charcot — mis à jour le 24/02/2026

institutducerveau.org : Institut du Cerveau (ICM)

• Les causes et l'hérédité de la maladie de Charcot (SLA)

arsla.org : Association pour la Recherche sur la SLA

• Causes de la maladie de Charcot
• Chiffres-clés de la maladie de Charcot